Транссексуализм. Возможности гормональной терапии
Книга Калинченко С.Ю.
Смотреть в pdf формате , Скачать
Онлайн версия книги
В книге подробно освещены проблемы, связанные с этиологией, патогенезом и
гормональным лечением транссексуализма. На основании анализа результатов
обследования более чем 600 пациентов, данных клинических, эндокринологических,
медико-генетических и морфологических исследований, проведенных в
Эндокринологическом Научном Центре РАМН в сотрудничестве с рядом научных
учреждений, изложено состояние проблемы транссексуализма в целом, подробно
отражены эндокринологические аспекты транссексуализма (в частности, состояние
нейроэндокринной системы у больных с транссексуализмом, состояние репродуктивной
системы у данной категории пациентов), приведены схемы гормональной терапии
данного заболевания.
Для эндокринологов, сексопатологов, психиатров, хирургов, проводящих
реконструктивные операции у пациентов с транссексуализмом. 
3.3.1.1. Эффекты андрогенотерапии при Ж/М-транссексуализме
Мы наблюдали 450 больных Ж/М-транссексуализмом.
У 50 больных было проведено полное гормональное обследование. Все больные
получали андрогенотерапию сроком от 1 мес. до 4 лет и были разделены на две
группы: 1-я группа - больные, которым не была проведена хирургическая смена
пола; 2-я группа - больные с хирургической сменой пола или на различных ее
этапах. Необходимо отметить, что 2-я группа была неоднородна и в свою очередь
была разделена на две подгруппы: больные, которым проведена односторонняя
овариэктомия, и больные с двусторонней овариэктомией.
Все пациенты получали пролонгированный
препарат Сустанон-250, который вводили в дозе 1 мг внутримышечно 1 раз в 2-5 нед.
Эффект от введения андрогенов начинал
проявляться уже через 2-3 нед. после 1-й инъекции препарата: значительно
усиливалось либидо, повышалась физическая активность, происходило огрубение
голоса, начинало появляться оволосение на верхней губе (рис. 7).
Прекращение менструальной функции происходило в сроки от 1 до б мес. (60 % -
после 1-й инъекции, 20 % - после 5-6-й инъекции), хотя при адекватно подобранной
дозе менструации должны прекращаться после 1-й инъекции.
У 8 пациентов через б мес. после начала
терапии мы наблюдали гипертрофию клитора до 4-5 см (рис. 8).
Через год после начала приема андрогенов у
всех пациентов с Ж/М-трансексуализмом отмечались хорошие вирилизирующий и
маскулинизирующий эффекты: увеличение мышечной массы, рост волос на лице и теле,
увеличение размеров ноги (это связано с анаболическим действием андрогенов на
мышечную ткань). У ряда пациентов отмечается значительное уменьшение грудных
желез, позволяющее в дальнейшем обойтись без мастэктомии. (Рис. 9)
Было отмечено, что нет различий в дозе
получаемого препарата, что отражается в сохранении индивидуального срока
введения препарата (все пациенты получают 1 мл, содержащий 1 мг активных
веществ в виде эфиров тестостерона) до и после реконструктивной операции, т. е.
удаление одного или даже обоих яичников не изменяет чувствительности рецепторов
к анд-рогенам, что объясняется тем, что введение андрогенов еще до операции «отключает»
функцию яичников.
У 2 пациентов, которым была произведена
двусторонняя овариэктомия, мы наблюдали развитие тяжелого посткастрационного
синдрома, трудно поддающегося лечению, который сопровождался слабостью,
головной болью, отечностью, снижением настроения, ощущениями жара, озноба и
перебоев в работе сердца, колебаниями артериального давления. Необходимо
отметить, что у этих пациентов андрогенотерапия не проводилась до операции, а
назначение ее после операции, уже при развитии тяжелых симптомов посткастрационного синдрома, не позволило
полностью нормализовать состояние пациентов. В PDF версии книги нет
этого рисунка
Рис. 7. Пациент С., 30 лет. На фоне андрогенотерапии отмечается увеличение
мышечной массы, рост
волос на лице, туловище, конечностях, исчезновение жировой
ткани в области живота и бедер. Гипертрофия
клитора. Грудные железы удалены (мастэктомия)
В PDF версии книги нет
этого рисунка
Рис. 8. Пациент С., 30 лет, гипертрофия клитора до 6 см
В PDF версии книги нет
этого рисунка
Рис. 9- Значительное уменьшение грудных желез через год андрогенотерапии в
большой дозе. В связи с этим мы рекомендуем начинать
андрогенотерапию до проведения хирургической реконструктивной операции,
включающей овариэктомию, а также проводить удаление только одного яичника во
избежание развития тяжелого пост-кастрационного синдрома.
Отяжеляющим фактором неблагоприятного
течения послеоперационного периода является возраст больных. Так, у 2 больных
(38 и 42 года) на протяжении 5-6 мес. после гистерэктомии и односторонней
овариэктомии, несмотря на проводимое лечение андрогенами (1 инъекция в 3 нед.,
уровень тестостерона через 3 нед. 12-14 нмоль/л, что соответствует нижней
границе нормы для мужчин), мы наблюдали клиническую картину, сходную с
посткастрационным синдромом.
Таким образом, лечение Ж/М-транссексуализма,
как гормональное, так и хирургическое, необходимо начинать как можно раньше.
У 30 больных Ж/М-транссексуализмом,
находящихся на андрогенотерапии, мы определяли изменение в крови уровня
тестостерона после однократной инъекции 1 мл Сустанона-250 на протяжении 4 нед.
В 80 % случаев снижение уровня тестостерона наблюдалось через 3,5 нед., у 3
больных через 14 дней после инъекции
I мл Сустанона уровень тестостерона был ниже
II нмоль/л (при норме для мужчин 13-33 нмоль/
л), что сопровождалось слабостью, повышенной утомляемостью, снижением настроения
и физической активности. Этим пациентам было рекомендовано введение препарата
1 раз в 2 нед. У 3 больных уровень тестостерона ниже нормальных показателей
снизился только к концу 5-й недели, в дальнейшем им было рекомендовано вводить
препарат 1 раз в 5 нед. для снижения риска возникновения побочных эффектов,
связанных с передозировкой препарата. Наиболее частым побочным эффектом,
связанным с передозировкой препарата является угревая сыпь на лице, спине. (Рис.
10). В PDF версии книги нет
этого рисунка
Рис. 10. Угревая сыпь на фоне передозировки «Сустанона-250» Таким образом, данное наблюдение показывает
необходимость индивидуального подхода к назначению гормонотерапии, которую
следует подбирать под контролем уровня тестостерона в плазме крови.
3.3.2. Влияние андрогенотерапии на эритропоэз
Пациенты с Ж/М-транссексуализмом в рамках
лечения основного заболевания получают пожизненную заместительную терапию
большими дозами андрогенов. Андрогенотерапия осуществляется с целью
приобретения черт (конституциональных, психических), свойственных
представителям противоположного пола, а после двусторонней овариэктомии по
поводу смены пола предотвращает в т. ч. развитие остеопороза и проявлений
посткастрационного синдрома [Lips Р. ее а!., 1996; Van Kesteren Р . е1 а!.,
1996; Gоh Н. Н. е[ а!., 1997; Миланов И. О. и др., 1999; Калинченко С. Ю. и др.,
2000].
Большие дозы андрогенов вводятся в виде
препаратов тестостерона - Омнадрен-250 и Сустанон-250, содержащих 4 различных
эфира тестостерона: пропионат, фенилпропионат, капронат и изокапронат. Входящие
в состав препаратов эфиры тестостерона обладают различной скоростью всасывания
и выведения, что обеспечивает быстрый и длительный (до 4 нед.) эффект после
однократной инъекции: тестостерона пропионат действует в течение 1 сут,
действие тестостерона фенилпропио-ната и изокапроната начинается через 24 ч
после инъекции и продолжается до 2 нед. Назначают по 1 мл внутримышечно 1 раз в
2-4 нед.
В первые дни после инъекции Сустанона-250
или Омнадрена-250 происходит повышение тестостерона выше супрафизиологического
уровня, что может обусловливать ряд побочных эффектов лечения препаратами
тестостерона: повышение гемоглобина, эритроцитов и гематокрита. За счет прямого
воздействия на костный мозг и активации синтеза эритропоэтина в почках
тестостерон стимулирует эритропоэз.
Костный мозг взрослого человека
вырабатывает около 2,3 млн эритроцитов каждую секунду, или 138 млн каждую
минуту. Этот процесс (эритропоэз) регулируется гликопротеиновым гормоном -
эритропоэтином (ЭПО), который образуется в почках и циркулирует в крови в
концентрации примерно 1/100 большинства других гормонов [Lappin Т., 2003].
Поступая в костный мозг, ЭПО связывается с
эритроидными предшественниками (БОЕ-Э и КОЕ-Э), которые имеют рецепторы для ЭПО
(ЭПО-Р) на своей поверхности. Когда ЭПО связывается со своими рецепторами на
БОЕ-Э-клетках, они пролиферируют в КОЕ-Э, которые исключительно чувствительны к
ЭПО. Проэритробласты пролиферируют и дифференцируются в эритробласты, а
последние - в нормобласты и ретикулоциты, которые созревают и, становясь
эритроцитами, поступают в циркулирующую кровь [Lappin Т., 2003].
Главной функцией системы ЭПО/ЭПО-Р является
регуляция эритропоэза посредством продукции гормона в почках, поступления его в
циркуляцию крови и связывания со специфическими ЭПО-Р на эритроидных
предшественниках костного мозга. Результатом этой эндокринной функции ЭПО
является образование эритроцитов в соответствии с потребностями организма в
кислороде [Павлов А. Д., 2003].
Действие ЭПО-Р хорошо изучено в эритроидных
клетках, и традиционно существовало мнение, что ЭПО действует только на эти
клетки. Однако совсем недавно стало ясно, что ЭПО-Р экспрессируется во многих
органах и тканях, включая головной мозг, сердце, эндотелий, матку, яичники,
яйцеводы и тестикулы [Dame С., Моlineux С. ее а!., 2003]. В частности,
предполагается, что ЭПО-Р может быть необходим и для функционирования нейронов
[Siren А. L., Fratelli М., Вrines М. е[ а!., 2001]. Хотя исследования в этом
направлении только начались, становится все более очевидным, что эритроидные
клетки не единственные мишени ЭПО.
Таким образом, существует, вероятно, три
различные системы действия ЭПО:
эндокринная гормональная система, в которой
ЭПО действует как гормон (он вырабатывается в одной ткани и транспортируется в
плазме к ткани-мишени);
паракринная система, где клетки
вырабатывают ЭПО, который связывается с рецептором на смежных клетках;
аутокринная система, в которой сама клетка
вырабатывает и использует ЭПО [Павлов А. д., 2003].
Клинически доказано, что андрогены
стимулируют эритропоэз [Linman J.W, 1975], а также активно воздействуют на
процессы свертывания крови, усиливая тромбообразование и агрегацию эритроцитов
[Бороян Р. г., 1999].
В ЭНЦ РАМН у 73 пациентов с женским
транссексуализмом, получающих ЗГТ Омнадреном-250 и Сустаноном-250 1 раз в 1-3
нед., были исследованы гемодинамические показатели. У 25 пациентов наблюдалось
повышение уровней гемоглобина, эритроцитов, гематокрита выше верхней
физиологической нормы мужчин и факторов фибринолиза, что ведет к
гиперкоагуляции. Средние значения у данных пациентов составили: НЬ 163 г/л, Эр
5,12х1012/л,Н1:48,9%.
Влияние андрогенотерапии на
гемодинамические показатели было показано также при обследовании пациентов с
терминальной хронической почечной недостаточностью, сахарным диабетом типа 1,
находившихся на программном бикарбо-натном гемодиализе. Для коррекции анемии
пациенты получали эритростим в дозе 8000±2000 ед. в неделю, и, учитывая наличие
выраженного дефицита тестостерона, им назначали Сустанон-250 в дозе 1,0 мл 1
раз в 2 нед. в течение 3 мес. Через 1,5 мес. на фоне терапии андрогенами удалось
снизить дозу эритростима до 2000 ед. в неделю. Коррекция анемии при ЗГТ
тестостероном реализуется через стимуляцию синтеза ЭПО, а также действие на
андрогенчувствительные ЭПО-Р в красном ростке костного мозга. Также нельзя
исключить конверсию тестостерона в эстрогены, которые имеют самостоятельное
стимулирующее влияние на красный росток КОСТНОГО мозга [Лепетухин А. Е.,
Калинченко С. Ю., Кварацхелия М. В., Гончаров Н. П., 2003].
Таким образом, контроль данных показателей
является обязательным во время проведения андрогенотерапии. Большинство авторов
рекомендуют снижение дозы препарата при уровне гематокрита 51 % и полную отмену
андрогензаместительной терапии при уровне гематокрита выше 54 % [Drinka Р. J.,
Jосhеn А. I., Сuisineir М. е1 а!., 1995]. Мы надеемся, что с появлением новых
безпиковых андрогенных препаратов этот побочный эффект будет невилирован.
З.З.З. Андрогенотерапия и инсулинорезистентность
Инсулинорезистентность (ИР) - это снижение
действия инсулина в тканях и органах. При ИР снижается биологический ответ на
физиологическую концентрацию инсулина [Мillег D., Flier J., 1991]. В ряде
случаев, при создании определенных условий, инсулин теряет способность к
проявлению своего влияния под воздействием различных факторов, таких как
снижение физической активности, ожирение, инфекции, травмы, стресс,
злоупотребление алкоголем, снижение кровоснабжения мышц, повышение уровня
контринсулярных гормонов и других внутренних и внешних факторов.
Предрасположенность к ИР - это исторически
сложившийся механизм адаптации организма человека к изменению внешних условий
для поддержания энергетического баланса и нормального функционирования всех
органов и систем. Для объяснения этой генетической предрасположенности к ИР J.
Nееl в 1962 г. выдвинул теорию «бережливого генотипа». Согласно этой теории,
организм человека во времена благополучия и достатка в питании накапливал жиры
и углеводы, а в периоды дефицита пищи сохранял нормогликемию и более экономно
расходовал энергию за счет снижения уровня утилизации глюкозы в мышечной ткани,
усиления глюконеогенеза и липогенеза. Таким образом, ИР способствовала
выживанию человека в периоды голода. ИР в течение определенного времени
поддерживает организм в состоянии между здоровьем и болезнью. Гален называл это
«третьим» состоянием организма. Однако в настоящее время в условиях гиподинамии
и хронического переедания жиров, при наличии других неблагоприятных факторов
этот механизм становится патологическим и приводит к развитию сахарного диабета
типа 2, артериальной гипертензии, атеросклероза [Himsworth Н., 1936; Wаггаm J
а!., 1990; Rеаvеm G., 1988].
ИР развивается в результате дефекта
рецепторов к инсулину, нарушения транспорта глюкозы в клетку на пострецепторном
уровне и изменения внутриклеточного метаболизма глюкозы. Эти изменения могут
быть вызваны нарушением активности фермента тирозинкиназы, действием молекул -
транспортеров глюкозы, реакций фосфорилирования и дефосфорилирования, ферментов,
участвующих в гликогенном и липидном синтезе.
ИР развивается в скелетной мускулатуре,
жировой ткани и печени. Причем снижение чувствительности к инсулину неодинаково
в различных тканях. При снижении чувствительности к инсулину в клетках печени и
поджелудочной железы значительно повышается его уровень в крови, в то время
как ИР в мышечной ткани вызывает значительно меньший подъем уровня инсулина.
Однако при СПКЯ чувствительность к инсулину в андрогенпродуцирующих структурах
яичников и надпочечников при этом не меняется, а выработка мужских половых
гормонов в ответ на гиперинсулинизм возрастает, что усугубляет клинику
гиперандрогении [Чазова И. Е., Мычка В. Б., 2003].
Снижение чувствительности периферических
тканей к инсулину в среднем на 50 % обнаруживается при СПКЯ как минимум в 2-3
раза чаще, чем в общей популяции.
В Консенсусе 2003 г. впервые заявлена как
патофизиологическая, так и клиническая роль ИР при СПКЯ. СПКЯ охарактеризован
как синдром овариальной дисфункции (нерегулярные менструации, стойкая
ановуляция, бесплодие), к специфическим проявлениям которой относится не только
гиперандрогения, но и поликистозная морфология яичников [В1ооmgarden Z. Т.,
2004].
В медицине длительно существовало мнение,
что гиперандрогения ведет к развитию гиперинсулинемии, основанное на частом
выявлении ИР у пациенток с СПКЯ. Однако большинство фактов свидетельствует в
пользу того, что именно ги-перинсулинемия приводит к гиперандрогении у женщин с
СПКЯ. Было показано, что ИР сохраняется у пациенток с СПКЯ, подвергшихся
субтотальному или тотальному удалению яичников. Более того, у женщин, длительно
применявших агонисты ГнРГ на фоне выраженной супрессии уровня андрогенов [Nestler
J. ее а!., 1994], достаточно часто отмечается ИР. Назначение диазоксида -
препарата, подавляющего выделение инсулина поджелудочной железой, - вызывает
снижение уровня тестостерона и повышение уровня СССГ у пациенток с СПКЯ,
ожирением и гиперинсулинемией [Nestler J 1994]. Внутривенное введение инсулина
женщинам с СПКЯ приводило к повышению уровня циркулирующих андростендиона и
тестостерона. Мероприятия, направленные на повышение чувствительности к
инсулину (снижение массы тела, голодание и низкокалорийная диета),
сопровождались понижением уровня андрогенов [Ваrbieri R. I., 1990].
Одни авторы приводили аргументы в пользу
первичности гиперандрогении, которая разными способами может влиять на передачу
инсулинового сигнала на рецептор клеточной мембраны в инсулинзависимых тканях
или искажать его эффекты на пострецепторном уровне, в клетке. Другими
исследователями были получены не менее убедительные данные о первичной роли ИР
в стероидсинтезирующих клетках, которая через механизм гиперинсулинизма и путем
локального повышения продукции инсулиноподобных ростовых факторов усиливает
чувствительность надпочечников к адренокортикотропному гормону, а гонад - к ЛГ,
запуская тем самым гиперпродукцию андрогенов. Но сегодня более убедительной
кажется точка зрения, согласно которой ни один из участников ансамбля «синдром
гиперандрогении и инсулинорезистентности + гиперинсулинемия» («СГА и ИР + ГИ»)
не играет первую скрипку; они способны взаимно отяжелять течение конкурентной
патологии, но не обусловливают возникновение и развитие друг друга. || 0
|| 1 || 2 || 3 || 4 || 5 || 6 || 7 || 8 || 9 || 10 || 11 || 12 || 13 || 14 || 15 || 16 || 17 || 18 || 19 ||
Страница №
|| 14 ||
|